Изобретение антибиотиков

Как, когда и, кто изобрел антибиотик? Обзор

Кто изобрел антибиотик, тот почти бог. Хотя принципы антибиотического действия не были обнаружены до двадцатого века, первое известное использование антибиотиков было в Китае более 2500 лет назад. Сегодня было зарегистрировано более 10 000 антибиотиков. В настоящее время антибиотики представляют собой многомиллиардную индустрию, которая продолжает расти каждый год.

Антибиотик. Общее представление

Антибиотики - это химические вещества, которые могут препятствовать росту и содействовать уничтожению вредных микроорганизмов. Они получены из специальных микроорганизмов или других живых систем и производятся в промышленном масштабе с использованием процесса ферментации.

Формы антибиотиков

Антибиотики используются во многих формах, каждая из которых предъявляет несколько разных производственных требований. Для бактериальных инфекций на поверхности кожи, глазу или ухе антибиотик можно наносить в виде мази или крема. Если инфекция является внутренней, антибиотик можно проглатывать или вводить непосредственно в организм. В этих случаях антибиотик распространяется по всему организму и доставляется путем абсорбции в кровоток.


Во-первых, антибиотик может ослабить клеточные стенки инфекционных бактерий, что приводит к их разрыву. Во-вторых, антибиотики могут вызывать накопление бактериальных клеток, повреждая клеточные мембраны. Другой способ, с помощью которого действуют антибиотики, - это вмешательство в метаболизм бактерий.

Некоторые антибиотики, такие как тетрациклин и эритромицин, препятствуют синтезу белка. Антибиотики, такие как рифампин, ингибируют биосинтез нуклеиновой кислоты. Другие антибиотики, такие как сульфонамид или триметоприм, оказывают общее блокирующее действие на клеточный метаболизм.

Производство антибиотиков. Как делаются антибиотики?

Коммерческое производство антибиотика - это долгое и дорогостоящее предприятие (антибиотики делаются довольно сложно). Процесс начинается с фундаментальных исследований, направленных на выявление организмов, которые производят антибиотические соединения. На этом этапе тысячи видов подвергаются скринингу на любые признаки антибактериального действия. Когда признак обнаружен, этот биологический вид будет протестирован против множества известных инфекционных бактерий.


Если материал пройдет этот этап, можно провести дальнейшие испытания. Обычно это связано с клиническим тестированием, чтобы доказать, что антибиотик работает у животных и людей и не вреден. Если эти тесты пройдут, Администрация по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) должна затем утвердить антибиотик в качестве нового препарата. Весь этот процесс может занять много лет.


Для того чтобы новый антибиотик был экономически целесообразным, производители должны иметь возможность получать высокий выход лекарственного средства из процесса ферментации и быть в состоянии легко изолировать его. Обширные исследования обычно требуются до того, как новый антибиотик может быть коммерчески расширен.

История антибиотиков

Хотя наши научные знания о антибиотиках только недавно были основаны, практическое применение антибиотиков существует на протяжении веков. Первое известное использование было китайцами около 2500 лет назад. Уже тогда они обнаружили, что применение плесневого творога сои к инфекциям имеет определенные терапевтические преимущества.


В Европе в средние века в борьбе с инфекцией применялись сырые растительные экстракты и творожные сыворотки. Хотя эти культуры использовали антибиотики, общие принципы антибиотического действия не были поняты до двадцатого века.

Кто изобрел антибиотики?

Развитие современных антибиотиков зависело от нескольких ключевых людей, которые продемонстрировали миру, что материалы, полученные из микроорганизмов, могут быть использованы для лечения инфекционных заболеваний. Одним из первых пионеров в этой области был Луи Пастер.

В 1877 году он и его коллега обнаружили, что рост болезнетворных бактерий сибирской язвы может быть ингибирован сапрофитными бактериями. Они показали, что большое количество культур сибирской язвы можно назначать животным без каких-либо побочных эффектов, если даны сапрофитные бациллы. В течение следующих нескольких лет другие наблюдения подтверждают тот факт, что некоторые материалы, полученные из бактерий, могут предотвратить рост болезнетворных бактерий.

В 1928 году Александр Флеминг внес один из самых важных вкладов в область антибиотиков. В эксперименте он обнаружил, что штамм зеленой пенициллиновой формы ингибировал рост бактерий на пластине агара. Это привело к разработке первого антибиотика современной эпохи, пенициллина.


Эти улучшения появились в начале 1940-х годов, когда Говард Флори и его коллеги обнаружили новый штамм Penicillium, который обеспечивал высокие урожаи пенициллина. Это позволило широкомасштабное производство пенициллина, который помог запустить современную антибиотическую промышленность.


Последующие исследования привели к обнаружению множества новых, разных антибиотиков, включая актиномицин, стрептотрицин и неомицин, все продуцируемые Streptomyces. Другие антибиотики, которые были обнаружены с тех пор, включают бацитрацин, полимиксин, виомицин, хлорамфеникол и тетрациклины. С 1970-х годов большинство новых антибиотиков были синтетическими модификациями естественных антибиотиков.

Сырье для производства антибиотиков

Соединения, которые делают ферментационный бульон, являются основным сырьем, необходимым для производства антибиотиков. Этот бульон представляет собой водный раствор, состоящий из всех ингредиентов, необходимых для размножения микроорганизмов. Как правило, он содержит источник углерода, такой как меласса или соевая мука, оба из которых состоят из сахара лактозы и глюкозы. 

Это такие компоненты, как фосфор, сера, магний, цинк, железо и медь, введенные через водорастворимые соли. Для предотвращения вспенивания во время ферментации используют антипенные средства, такие как сало, октадеканол и силиконы.

Хотя большинство антибиотиков зарождается в природе, они обычно не доступны в количествах, необходимых для крупномасштабного производства.

Процесс изготовления антибиотиков

По этой причине был разработан процесс ферментации. Он включает выделение желаемого микроорганизма, заправляющий рост культуры и рафинирование с последующим выделением конечного антибиотического продукта. Важно, чтобы стерильные условия сохранялись на протяжении всего производственного процесса, поскольку загрязнение инородными микробами разрушает ферментацию.

Начало процесса

Прежде чем начать ферментацию, желаемый организм, продуцирующий антибиотик, должен быть изолирован и его количество должно быть увеличено во много раз. Для этого в лаборатории создается стартовая культура из образца ранее изолированных, охлажденных организмов. Для выращивания исходной культуры образец организма переносят на агарсодержащую пластину.
Первоначальную культуру затем помещают в сосуды для встряхивания вместе с пищей и другими питательными веществами, необходимыми для роста. Это создает суспензию, которая может быть перенесена в семенные емкости для дальнейшего роста.

Сеялки - это стальные резервуары, предназначенные для создания идеальной среды для выращивания микроорганизмов. Они наполнены всеми вещами, необходимыми для того, чтобы выжил и начал процветать конкретный микроорганизм, включая теплую воду и углеводные продукты, такие как лактоза или сахара глюкозы. 

Кроме того, они содержат другие необходимые источники углерода, такие как уксусная кислота, спирты или углеводороды, а также источники азота, такие как соли аммиака. Факторы роста, такие как витамины, аминокислоты и незначительные питательные вещества, дополняют состав содержимого семенного резервуара. 

Семенные резервуары оснащены мешалками, которые поддерживают перемещение среды роста, и насос для доставки стерилизованного, отфильтрованного воздуха. Примерно через 24-28 часов материал в семенных резервуарах переносится в первичные ферментационные резервуары.

Ферментация

Бак для брожения по существу представляет собой более крупную версию стального, семенного резервуара, способного удерживать около 30 000 галлонов ферментационного бульона. Он заполнен теми же средствами роста.

Получение

Бак для брожения обеспечивает благоприятную среду для роста. Здесь микроорганизмы могут расти и размножаться. Во время этого процесса они выделяют большие количества желаемого антибиотика.
Баки охлаждаются для поддержания температуры между 73-81 ° F (23-27,2 ° C). Ферментационный бульон постоянно перемешивается, и в него закачивается непрерывный поток стерилизованного воздуха. По этой причине периодически добавляются антипенные агенты. Поскольку регулирование рН жизненно важно для оптимального роста, кислоты добавляют в резервуар по мере необходимости.

Изоляция и очистка

Через три-пять дней максимальное количество антибиотика будет произведено, и может начаться процесс изоляции. В зависимости от конкретного произведенного антибиотика ферментационный бульон обрабатывается различными способами очистки. Например, для антибиотических соединений, которые являются водорастворимыми, можно использовать ионообменный метод. В этом способе соединение сначала отделяют от отходов органических материалов в бульоне, а затем направляют через оборудование, которое отделяет другие водорастворимые соединения от желаемого.

Для выделения маслорастворимого антибиотика, такого как пенициллин, используется способ экстракции растворителем. В этом способе бульон обрабатывают органическими растворителями, такими как бутилацетат или метилизобутилкетон, который может специфически растворять антибиотик. Затем растворенный антибиотик извлекают с использованием различных органических химических средств. В конце этого этапа изготовитель обычно остается с очищенной порошкообразной формой антибиотика, которая может быть дополнительно очищена для различных типов продуктов.

Рафинирование

Антибиотики могут принимать различные формы. Их можно продавать в виде растворов для внутривенных введений, в форме капсул или гелей, или они могут продаваться в виде порошков, которые включены в накожные мази. В зависимости от конечной формы антибиотика различные стадии рафинирования могут быть предприняты после первоначальной изоляции. Для внутривенных использований кристаллический антибиотик может быть растворен в растворе, помещен в контейнер, который затем герметично закрывается. Для гелевых капсул порошкообразный антибиотик физически заполняется в нижнюю половину капсулы, затем верхняя половина будет механически вставлена на место.

При использовании накожно, антибиотик смешивают с мазью.

С этого момента антибиотик транспортируется на конечные упаковочные станции. Здесь он складывается и помещается в коробки. Они загружаются на грузовики и транспортируются к различным дистрибьюторам, в больницы и аптеки. Весь процесс ферментации, восстановления и обработки может занять от 5 до 8 дней.

Контроль качества антибиотиков

Контроль качества имеет первостепенное значение для производства антибиотиков. Поскольку это связано с процессом ферментации, необходимо предпринять шаги для обеспечения того, чтобы в любой момент во время производства не вводилось абсолютно никакого загрязнения. С этой целью среда и все технологическое оборудование полностью стерилизуются паром. Во время производства качество всех соединений проверяется на регулярной основе. 

Особое значение имеют частые проверки состояния культуры микроорганизмов во время ферментации. Они выполняются с использованием различных методов хроматографии. Также проверяются различные физические и химические свойства готового продукта, такие как pH, температура культуры и содержание влаги.

В Соединенных Штатах производство антибиотиков регулируется Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). В зависимости от применения и типа антибиотика необходимо провести определенное тестирование. Например, FDA требует, чтобы для определенных антибиотиков каждая партия была проверена ими на эффективность и чистоту. Только после того, как они сертифицировали пакет, он может быть продан для общего потребления.

Будущее антибиотиков

Поскольку разработка нового препарата является дорогостоящим процессом, фармацевтические компании провели очень мало исследований за последнее десятилетие. Однако тревожное развитие патогенных организмов вызвало оживленный интерес к разработке новых антибиотиков. Оказывается, что некоторые из вызывающих заболевание бактерий мутировали и развили устойчивость ко многим стандартным антибиотикам.

Это может иметь серьезные последствия для общественного здравоохранения в мире, если не будут обнаружены новые антибиотики или не будут сделаны улучшения в тех, которые доступны. Эта сложная проблема будет в центре внимания исследований на многие годы вперед.